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Absorción

Distribución

La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar y a los órganos que los van a eliminar, y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido.

  • Mecanismos de transporte de los compuestos activos

Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas plasmáticas o unidas a células sanguíneas. La fijación a la albúmina es la mas frecuente e importante, fija tanto fármacos ácidos como bases mediante enlaces iónicos, y ocasionalmente, enlaces covalentes.

El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentración, esto dependerá de las características del fármaco (tamaño de la molécula, liposubilidad y grado de ionización), de su unión a las proteínas plasmáticas del flujo sanguíneo del órgano, de la luz capilar, del grado de turgencia y de las características endotelio capilar.

Un fármaco muy liposoluble accederá fácilmente a los órganos mas irrigados, como el cerebro, corazón, hígado o riñones, en cambio un fármaco menos liposoluble llegará bien a los tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares, como es el caso de los sinusoides hepáticos que permiten el paso de sustancias con elevado peso molecular.

  • Factores que afectan la distribución

a)Factores que alteran el volumen real:

  • Edemas y los derrames pleurales y ascíticos aumentan el volumen de distribución de fármacos hidrosolubles y reducen el de liposolubles.

  • Obesidad, reduce el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y aumenta el de los liposolubles.

  • Insuficiencia cardíaca, reduce el fármaco que llega a los tejidos y, por lo tanto, el volumen de distribución de los fármacos tanto hidrosolubles como liposolubles.

b) Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas:

  • Factores fisiológicos: recién nacidos o ancianos.

  • Factores patológicos: hipoalbuminemia o hiperbilirrubinemia.

 

 

 

  • Transporte en tejidos especiales

  • Barrera hematoencefálica (BHE)

Está formada por un conjunto de estructuras que dificultan el paso de las sustancias hidrófilas desde los capilares al SNC, estas estructuras son: células endoteliales de los capilares sanguíneos, zónulas occludens, membrana basal, pericitos, prolongaciones de los astrositos. 

 

Como consecuencia no hay  filtración, por lo que los fármacos sólo pueden pasar por difusión pasiva, transporte activo y transcitosis.

 

Algunos núcleos cerebrales como la eminencia media, el área postrema, el órgano subfornical, la glándula pineal y el órgano subcomisural carecen de esta BHE, lo que permite un mejor acceso de los fármacos.

 

  • ​Barrera placentariaSepara y une a la madre con el feto. 

Para atravesarla los fármacos y sus metabolitos tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimáticas y entrar en los capilares fetales principalmente por difusión pasiva.

 

La barrera placentaria es acentuada en el primer trimestre del embarazo y disminuye en el tercer trimestre del embarazo debido al progresivo aumento en la superficie y reducción de su grosor.

 

  • Glándula mamaria

 

 

  • Volumen de distribución aparente (Vd)

Es el volumen en el cual una dosis se debería disolver para alcanzar una determinada concentración plasmática. Es por tanto una expresión numérica, matemática que se expresa en unidades de volumen (litros).

 

Vd= Dosis/CP

 

Algunos fármacos tienen  volúmenes aparentes de distribución que sobrepasan considerablemente el peso corporal, esos fármacos suelen ser básicos y su elevado volumen aparente de distribución refleja una amplia fijación a los tejidos.

 

 

  • Factores que alteran la Absorción de Fármacos.

     

Existen tres factores principales capaces de alterar significativamente el normal proceso de absorción de fármacos: fisiológicos, patológicos y yatrogénicos.

 

  1. Factores fisiológicos. Son variados dependiendo de la vía de administración. Entre éstos podemos mencionar la presencia de alimentos, que disminuye el tiempo de exposición y área de absorción. El embarazo altera la absorción debido a cambios en la motilidad intestinal, cambios en el pH y alteraciones del flujo sanguíneo. La edad condiciona cambios en la motilidad intestinal y alteraciones del pH, dependiendo si estamos en presencia de un prematuro, un adulto o un anciano.

  2. Factores patológicos. En el caso de la administración de fármacos por vía oral, son muy importantes el vómito y la diarrea, por disminuir el tiempo de permanencia del fármaco en el tracto gastrointestinal. En la vía intramuscular los factores más importantes que alteran el proceso de absorción son la alteración del flujo sanguíneo, estados de shock y la insuficiencia cardíaca.

  3. Factores yatrogénicos. Son interacciones entre fármacos que alteran el proceso de absorción, ya sea en forma directa por la formación de precipitados entre ellos que impiden la normal absorción del fármaco, o bien interacciones indirectas, al modificar el pH del medio, alterar la motilidad intestinal o el flujo sanguíneo.

  • Transporte a través de Membranas.

 

Es el paso a través de las membranas celulares y puede estar o no mediado por el uso de energía, a través de la ruptura de ATP. En el primer caso, se habla de procesos de transporte activo, mientras que, en  el segundo los procesos se denominan de transporte pasivo En general, pueden describirse estos procesos:

 

  • Transporte Pasivo: llamado así porque el paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de concentración. Las formas más comunes son:

  1. Difusión Simple: La mayoría de los fármacos, por su peso molecular bajo a mediano, pueden cruzar la bicapa lipídica venciendo la barrera de energía de esta a favor del gradiente electroquímico  

  2. Difusión facilitada: algunos fármacos poseen estructuras químicas que les permiten reconocer y unirse al sitio de ligamen de la proteína transportadora  y ser translocados al interior celular, usando la energía almacenada en su gradiente electroquímico.   

 

  • Transporte activo: a menudo llamados bombas, utilizan la energía libre almacenada en los enlaces de alta energía del fosfato del ATP como fuente de energía para producir el movimiento de la proteína transportadora. Existen dos tipos de transporte activo: primario y secundario.

  •  

  1. Transporte activo primario. Usa la energía del ATP directamente en el proceso de transporte mediante la acción de una ATP-asa que rompe el enlace del grupo fosfato terminal del ATP, Ej: La bomba de Na+/K+ es responsable de establecer y mantener las gradientes de concentraciones de iones sodio y potasio que existen a través de la membrana de las células.

  2. Transporte activo secundario. Usa la energía de una gradiente de concentración previamente establecida por un proceso de transporte activo primario. Por tanto, el transporte activo secundario usa indirectamente la energía derivada de la hidrólisis del ATP. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  • Filtración: es un proceso de transporte a través de las hendiduras intercelulares, por ende, difiere sustancialmente de los sistemas de transporte previamente descritos. De preferencia ocurre en la pared de los capilares sanguíneos, pasando las moléculas del fármaco a través de los espacios existentes entre las células, junto a las moléculas de agua en la cual está disuelto, desplazándose entre los intersticios celulares.

  • Biodisponibilidad:

Es la cantidad y velocidad con las que el principio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica.

  • Bioequivalencia:

Grado en el que 2 especialidades farmacéuticas con el mismo fármaco dan lugar a una misma biodisponibilidad y efecto farmacológico.

  • Concentración Mínima Eficaz (CME):

Concentración por encima de la cual suele observarse el efecto terapéutico.

  • Concentración Mínima Tóxica (CMT):

Concentración a partir de la cual suelen aparecer efectos tóxicos.

  • Margen terapéutico o intervalo terapéutico:

Relacion entre CMT y la CME  (CMT/CME). Cuando mayor es esta relación, mayor seguridad ofrece la administración del fármaco y mas fácil es conseguir efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos 

  • Curva Niveles de Sangre

La sangre actúa como un vehículo por el cual se distribuyen los fármacos en el organismo. Entonces esta curva de evolución del nivel sanguíneo obtenida después de administrar una dosis única por vía extravascular como la vía oral. En la fase ascendente la velocidad de entrada del fármaco a la sangre es mayor que la de salida, en la fase descendente ocurre lo contrario ya que el hígado y el riñón por ejemplo comienzan a depurar este fármaco.

Metabolismo o Biotransformación

Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría son transformados total o parcialmente en otras sustancias. Las enzimas encargadas de estas transformaciones se encuentran principalmente en el hígado, pero también se hallan en menor proporción en otros órganos como riñón, pulmón, intestino, glándulas suprarrenales y otros tejidos. Una minoría de fármacos no sufren transformaciones y se excretan sin modificar.

 

   Las reacciones involucradas se consideran en dos fases: 

 

  • Fase I o de Funcionalización: reacciones de oxidación y reducción que alteran o crean nuevos grupos funcionales y reacciones de hidrólisis que rompen enlaces ésteres y amidas liberando nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen un aumento de polaridad de la molécula y además: inactivación; conversión de un producto inactivo a otro activo (producto original = profármaco); conversión de un producto activo a otro activo, cuya actividad con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta del fármaco original; y conversión de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta tóxica.

 

  • Fase II: son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o metabolito procedente de la fase I  se acopla a un sustrato endógeno aumentando así el tamaño de la molécula, casi siempre inactivándose así el fármaco y facilitar su excreción.

Factores que afectan al             Metabolismo

Los fármacos no liposolubles y que no se fijan a las proteínas plasmáticas se difunden de manera pasiva en la leche, favorecidos por el gradiente de concentración.

 

La concentración alta o la persistencia del medicamento en el plasma aumentan su paso hacia la leche. Si la concentración es baja, es posible se produzca "difusión retrógrada" a partir de la glándula mamaria, lo que disminuye de manera considerable, la concentración de fármacos en la leche. 

 

  • Modelos de distribución

El organismo humano está formado por múltiples compartimientos reales y ficticios, desde un punto de vista cinético, suelen considerarse tres compartimientos atendiendo a la velocidad con que el fármaco los ocupa y abandona:

a)Compartimiento central, incluye agua plasmática, intersticial e intracelular.

b)Compartimiento periférico superficial, formado por agua intracelular poco accesible, es decir, la de los tejidos menos irrigados como piel y grasa.

c)Compartimiento periférico profundo, incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une mas fuertemente.

 

 

Modelo Monocompartimental

a)Antes de la administración

b)Después de la administración, la distribución es rápida y uniforme.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modelo Bicompartimental

a)Antes de la administración

b)Inmediatamente después, el fármaco difunde a los órganos bien irrigados

c)Equilibrio con el resto del organismo

 

 

 

 

 

 

 

Modelo Tricompartimental

a)Antes de la administración

b)Inmediatamente después, el fármaco difunde a los órganos bien irrigados

c)Equilibrio con el resto del organismo

d)Acumulación continúa en los órganos a los que el fármaco se fija fuertemente.

 

  Interacción con

  otros Fármacos

    Ambientales

Exposición a Contaminantes

     Temporales

                    Edad

     Genéticos

         Sexo y Dotación                 Enzimática

Estado Patológico

           Insuf. Hepática

     Fisiológicos

                 Embarazo

      Dietéticos

     Dieta y Contaminantes                  Alimentarios

Excreción

  •  Eliminación de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar. 

  • Excreción Renal: Clearance Renal

 La cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtración glomerular y de la

secreción tubular, menos la reabsorción tubular.

 

La filtración glomerular se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen abundantes poros intercelulares por donde pasan todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmáticas. Como consecuencia la concentración aumenta cuando disminuye la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. La filtración glomerular, expresada por el aclaramiento de inulina, es de 10 ml/min en el niño de un mes y medio y de 130 ml/min en el adulto.

 

La secreción tubular puede ser activa o pasiva. El transporte actico utiliza proteínas transportadoras de sustancias endógenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones orgánicos que pueden competir entre sí y otro para cationes orgánicos que compiten igualmente entre sí. La secreción pasiva se realiza en la parte mas proximal del túbulo renal a favor de un gradiente de concentración. 

 

La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión pasiva cuando la reabsorción de agua en el túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el gradiente de concentración. La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad del fármaco y, por lo tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionización. La alcanización de la orina aumenta la eliminación de ácidos débiles, como barbitúricos o salicilatos, mientras que la orina ácida favorece la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas o quinidina. 

 

  • Excreción Hepatobiliar: Clearance Biliar

Muy relacionada con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácida, neutras y básicas. Se eliminan principalmente por la bilis.

 

  1. Sustancias con elevado peso molecular 

  2. Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del fármaco o de los radicales suministrados por el metabolismo.

  3. Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que favorece la secreción biliar.

  4. Algunos compuestos organometálicos.

 

La Excreción biliar de algunos fármacos puede ser útil en infecciones del tracto biliar y también compensando en parte la disminución de la excreción renal en enfermos renales.

  • Excreción por Leche Materna

  La excreción a la leche puede hacer que los fármacos lleguen al lactante y originen reacciones idiosincrásicas y tóxicas. Los fármacos pasan a la leche sobre todo por difusión pasiva, por lo cual el cociente leche/plasma será tanto mayor cuanto mayor sea su liposolubilidad y menor sea su grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas.

  Dado que el pH de la leche materna es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, el cociente leche/plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para los ácidos.

  La concentración de la leche depende también de la unión del fármaco a las proteínas y lípidos de la leche, y algunos fármacos pasan a la leche mediante transporte activo.

  • Vida Media Plasmática

La vida media plasmática es el tiempo que demora en disminuir en 50% la concentración plasmática de un fármaco.

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